Indice

Prefazione

Introduzione

Come naque l'LSD

«Dans les champs ,de l'observation,
le hasard ne favorise que les espríts préparés».

Si dice e si scrive continuamente che 1'LsD fu scoperto per caso. Ciò è vero solo in parte. L'LsD venne alla luce all'interno di un regolare programma di ricerca; il caso avvenne molto più tardi: dopo cinque anni dalla sua scoperta, mi capitò di sperimentarne gli effetti imprevedibili sul corpo - o meglio, sulla coscienza.
Quando ripercorro con il pensiero il mio curricolo scientifico alla ricerca di avvenimenti e decisioni importanti che avrebbero diretto alla fine il mio lavoro verso la sintesi dell'LsD, mi rendo conto quanto sia stata determinante la scelta di trovare un impiego dopo la conclusione degli studi di chimica. Se la decisione fosse stata diversa, può darsi che questa sostanza, conosciuta in tutto il mondo, non sarebbe mai stata creata. Perciò, raccontare la storia dell'origine dell'LsD significa anche illustrare brevemente la mia carriera professionale, legata a quella da un filo inestricabile. Nella primavera del 1929, dopo aver terminato i miei studi di chimica all'Università di Zurigo, entrai a far parte dei laboratori di ricerca chimico-farmaceutica della Società Sandoz in Basilea; fui assunto come assistente del professor Arthur Stoll, fondatore e direttore del dipartimento farmaceutico. Scelsi questo impiego. che mi dava l'opportunità di lavorare su prodotti naturali, dopo aver rifiutato altre due offerte da parte di aziende chimi-che di Basilea impegnate nel campo della chimica delle sostanze sintetiche.
Le prime ricerche chimiche
Il dottorato di ricerca a Zurigo con il professor Paul Karrer mi aveva già dato la possibilità di soddisfare i miei interessi per la chimica delle sostanze vegetali e animali. Utilizzando il succo gastrointestinale della chiocciola avevo ottenuto la degradazione enzimatica della chitina, il materiale di cui sono composti i gusci, le ali e le chele di insetti, crostacei e altri animali inferiori. Ricavai la struttura chimica della chitina dal prodotto di scissione, uno zucchero contenente azoto, ottenuto da questa degradazione. La chitina risultò essere un analogo della cellulosa, la sostanza costitutiva delle piante. Questo importante esito, raggiunto dopo appena tre mesi di ricerca, coronò la mia tesi di dottorato con tanto di lode.
Quando mi unii alla SANDOZ, il numero del personale nel settore chimico-farmaceutico era piuttosto modesto. Quattro chimici lavoravano nel dipartimento di ricerca e tre in quello di produzione. Il lavoro che mi fu affidato presso il laboratorio di Stoll si accordava pienamente con il mio curricolo di studi. L'obiettivo che il professor Stoll aveva stabilito consisteva nell'isolare con metodi accurati i principi attivi delle piante medicinali conosciute allo scopo di produrne gli esemplari puri. Ciò è particolarmente importante nel caso di piante medicinali i cui principi attivi siano instabili, o le cui proprietà siano soggette a una considerevole variazione, per cui risulta difficile ottenere un esatto dosaggio. Se il principio attivo è disponibile in forma pura, diviene allora possibile produrre una stabile preparazione farmaceutica, perfettamente quantificabile. Con questo proposito, Stoll aveva deciso di analizzare le piante medicinali di riconosciuto valore, come la digitale (Digitalis), la scilla mediterranea (Scilla maritima) e 1'ergot della segale (Secale cornutum), che a causa della loro instabilità e del loro incerto dosaggio avevano sempre trovato scarso impiego in medicina.
Dedicai i miei primi anni nei laboratori della Sandoz a studiare quasi esclusivamente i principi attivi della scilla mediterranea. Il dottor Walter Kreis, uno dei primi colleghi di Stoll, mi introdusse in questo campo di ricerca. I più importanti componenti attivi della scilla mediterranea esistevano già in forma pura. Erano stati isolati con estrema abilità, insieme a quelli della digitale lanosa (Digitalis lanata) dallo stesso Walter Kreis.
I principi attivi della scilla mediterranea appartengono al gruppo dei glucosidi cardioattivi (sostanze contenenti zucchero) e vengono utilizzati, come quelli della digitale, nel trattamento dell'insufficienza cardiaca. I glucosidi cardiaci sono sostanze molto attive. Poiché le dosi terapeutiche e quelle tossiche differiscono di poco, è particolarmente importante in questo caso avere un esatto dosaggio, basato su composti puri.
All'inizio delle mie ricerche, la Sandoz aveva già introdotto nella terapeutica un medicinale con i glucosidi della scilla; la struttura chimica di questi composti attivi, eccetto la parte contenente zucchero, rimaneva però in larga misura sconosciuta.
Il mio più rilevante contributo nell'indagine sulla scilla, a cui partecipai con entusiasmo, consistette nella chiarificazione della struttura chimica del nucleo comune dei suoi glucosidi, mettendo in evidenza

Come nacque l'LSD>>

LSD negli esperimenti su animali e nella ricerca biologica>>

Le modificazioni chimiche dell 'LSD>>

L'impiego dell'LSD in psichiatria>>

Da farmaco a sostanza stupefacente>>

I pericoli dell'LSD negli esperimenti non terapeutici>

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I parenti messicani dell'LSD>>

Alla ricerca della pianta
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da una parte la loro diversità da quelli della digitale, e dall'altra il loro stretto rapporto strutturale con i principi tossici isolati dalle ghiandole epidermiche dei rospi. Nel 1935 questi studi vennero provvisoriamente interrotti.
Alla ricerca di un nuovo campo di indagine, chiesi al professor Stoll di lasciarmi proseguire gli studi sugli alcaloidi dell'ergot, che aveva iniziato nel 1917 e terminato nel 1918 con l'isolamento dell'ergotamina. L'ergotamina fu il primo alcaloide dell'ergot ottenuto in forma pura e ottenne un immediato riconoscimento nella terapeutica come emostatico in ostetricia e come farmaco antiemicrania. Nonostante questi successi, la ricerca chimica sull'ergot nei laboratori della SnNDOZ venne abbandonata subito dopo la separazione dell'ergotamina e la determinazione della sua formula empirica. Nel frattempo, all'inizio degli anni Trenta, i laboratori inglesi e americani avevano iniziato a definire la struttura chimica degli alcaloidi dell'ergot. Avevano inoltre scoperto un nuovo composto idrosolubile, che poteva essere ugualmente isolato dalla soluzione madre dell'ergotamína. Così pensai che fosse opportuno per la SANDOZ riprendere la ricer-ca sugli alcaloidi di questo parassita, a meno che non avesse voluto rischiare di perdere il suo ruolo guida in un settore farmacologico di crescente importanza. Il professor Stoll accolse la mia richiesta con alcune osservazioni: «Debbo avvertirla delle difficoltà che incontrerà lavorando con gli alcaloidi dell'ergot. Sono sostanze estremamente sensibili, facilmente deperibili, meno stabili di altri composti che lei ha investigato nel campo dei glucosidi cardioattivi. Ma è libero di provare quando vuole».
Quindi ci fu il passaggio di consegne, la mia carriera professionale stava conoscendo la sua destinazione principale. Non ho mai dimenticato quella sensazione di gioia creativa in attesa di dare inizio alle mie ricerche sugli alcaloidi dell'ergot, a quel tempo un campo d'indagine ancora poco esplorato.
Ergot
Può essere utile qui dare alcune informazioni sull'ergot'. Esso è prodotto da un fungo inferiore (Claviceps purpurea) che cresce come parassita sulla segale e, in misura minore, su altre specie di cereali e su erbe selvatiche. I semi infestati da questo fungo si trasformano in protuberanze rícurve (sclerozi), che si propagano dalla pellicola al posto dei normali chicchi, con gradazione di colore che va dal marrone chiaro al marrone violetto. Dal punto di vista botanico 1'ergot è definito sclerozio, la forma che assume in inverno. L'ergot della segale (Secale cornutum) è la varietà impiegata come medicinale.
Esso ha una storia affascinante, più di qualsiasi altro farmaco, nel corso della quale il suo ruolo e significato sono stati invertiti: una volta temuto come veleno, si è trasformato con il tempo in una ricca miniera di preziose panacee. L'ergot apparve per la prima volta sullo scenario della storia nel primo medioevo, responsabile di avvelenamenti di massa. La malattia, la cui causa rimase oscura per
lungo tempo, si presentava sotto due forme caratteristiche, una cancrenosa (Ergotismus gangrenosus) e l'altra convulsiva (Ergotismus convulsivus). I nomi popolari per l'ergotismo, mal des ardents; ignis sacer, heiliges Feuer, fuoco di Sant'Antonio, si riferiscono alla forma cancrenosa del morbo. Il santo patrono delle vittime dell'affezione era Sant'Antonio, e fu soprattutto l'Ordine degli Antonianí a curare questi malati.
Fino a poco tempo fa, insorgenze epidemiche di avvelenamento da ergot furono registrate nella maggior parte dei paesi europei, comprese alcune regioni della Russia. Con i progressi in agricoltura, e dopo il riconoscimento, nel diciassettesimo secolo, che il pane contenente questo fungo ne era la causa, la frequenza e l'estensione della diffusione dell'ergotismo diminuirono notevolmente. L'ultima grande epidemia avvenne in alcune zone della Russia meridionale negli anni 1926/27 (l'avvelenamento di massa nella città francese di Pont-St. Esprit del 1951, che molti attribuirono al pane infestato dall'ergot, in realtà non ha nulla a che vedere con l'ergotismo. Fu scoperto che la causa era un composto organico al mercurio usato come disinfestante).
Il primo accenno di uso medicinale dell'ergot, in funzione di ecbolico, si trova nell'erbario del medico di Francoforte, Adam Lonitzer (Lonicerus), nell'anno 1582. Come si legge in questo documento, esso veniva impiegato dalle levatrici sin dai tempi remoti; ma solo nel 1808 il farmaco ottenne l'ingresso nella medicina ufficiale, grazie all'opera del medico americano John Stearns intitolata Account of the pulvis parturiens, a remedy for quickening child-birth. Tuttavia l'uso dell'ergot come ecbolico non durò a lungo. I medici si accorsero infatti del pericolo a cui andava incontro il nascituro, dovuto soprattutto alla aleatorietà del dosaggio, che se troppo alto provocava spasmi uterini. Da quel momento il suo impiego in ostetricia fu limitato ad arrestare l'emorragia postparto.
Solo dopo il suo riconoscimento nelle varie farmacopee, avvenuto nella prima metà del diciannovesimo secolo. furono intrapresi i primi passi verso 1'isolamento dei principi attivi della sostanza. Tuttavia, tra coloro che analizzarono questo problema nel corso dei primi cento anni, nessuno riuscì a identificare le sostanze responsabili dell'azione terapeutica. Nel 1907, gli inglesi G. Barger e F.H. Carr furono i primi a isolare un preparato alcaloide attivo che chiamarono érgotossina, perché dell'ergot manteneva le proprietà più tossiche che terapeutiche (questo preparato non era omogeneo, ma piuttosto una combinazione di vari alcaloidi, come ebbi la possibilità di mostrare trentacinque anni dopo). Il farmacologo H.H. Dale scoprì tuttavia che 1'ergotossina, oltre a esercitare un effetto di contrazio.ne sull'utero, svolgeva anche un'attività antagonista all'adrenalina nel sistema neurovegetativo, una scoperta che poteva condurre all'utilizzazione terapeutica degli alcaloidi della segale cornuta. Solo però con l'isolamento dell'ergotamina, di cui accennavo prima, a opera di A. Stoll si ebbe la prima utilizzazione terapeutica di un alcaloide dell'ergot.
All'inizio degli anni Trenta si aprì una nuova era nella ricerca sulla segale cornuta, a iniziare, come ricordato, dalla determinazione della struttura chimica dei suoi alcaloidi nei laboratori inglesi e americani. Tramite scissione chimica, W.A. Jacobs e L.C. Craig dell'Istituto Rockefeller di New York riuscirono a isolare e definire la struttura di base comune a tutti gli alcaloidi dell'ergot. La chiamarono acido lisergico. Successivamente, si ebbe uno sviluppo importante, sia per la chimica che per la medicina: la separazione del principio ecbolico ed emostatico dell'ergot. La notizia fu pubblicata contemporaneamente e in modo del tutto indipendente da quattro istituti, compresi i laboratori della SANDOZ. La sostanza, un alcaloide di struttura relativamente semplice, fu denominata ergobasina (sinonimi: ergometrina, ergonovina) da A. Stoll e E. Burckhardt. Attraverso la sua degradazione chimica, W.A. Jacobs e L.C. Craig ottennero come prodotti di scissione acido lisergico e l'amino alcol propanolamina.
Mi prefissi come primo obiettivo del mio lavoro la preparazione sintetica di questo alcaloide, mediante il collegamento chimico dei suoi due componenti, acido lisergico e propanolamina (vedere le formule strutturali in appendice).
L'acido lisergico necessario per questi studi doveva essere ottenuto dalla scissione di qualche altro alcaloide dell'ergot. Scelsi 1'ergotamina come materiale di partenza per il mio lavoro, poiché era l'unica disponibile sotto forma di alcaloide puro e veniva già prodotta in quantità di chilogrammi nel dipartimento di produzione farmaceutica. Me ne volevo procurare 0,5 grammi e quando inviai al professor Stoll il modulo per la richiesta perché me lo controfirmasse, si presentò nel mio laboratorio e assai adirato mi rimproverò: «Se vuole lavorare con gli alcaloidi dell'ergot, dovrà familiarizzarsi con le tecniche della microchimica. Non posso permetterle di consumare per i suoi esperimenti una così elevata quantità della mia costosa ergotamina».
Il dipartimento per la produzione dell'ergot, olt're a usare segale cornuta di origine svizzera per ottenere ergotamina, impiegava anche la qualità portoghese. Questa produceva un preparato alcaloide amorfo, corrispondente all'ergotossina isolata, come ho già accennato, da Barger e Carr. Decisi di utilizzare questa sostanza meno costosa per la preparazione di acido lisergico. L'alcaloide procurato dal dipartimento di produzione doveva essere ulteriormente purificato, affinché fosse possibile separare questo acido. Le osservazioni compiute durante il processo di purificazione mi indussero a pensare che 1'ergotossina potesse essere una combinazione di più alcaloidi, invece che un alcaloide omogeneo. Parlerò in seguito delle conseguenze di vasta portata legate a queste osservazioni.
Vorrei aprire ora una breve parentesi per descrivere le condizioni di lavoro e le tecniche di allora. Può darsi che queste note interessino l'attuale generazione di ricercatori chimici impiegati nell'industria, abituati a condizioni assai migliori.
Eravamo molto parsimoniosi. I laboratori personali erano considerati una rara stravaganza. Durante i primi sei anni del mio lavoro presso la SntvDOZ, dividevo un laboratorio con due colleghi. Tre chimici, più un assistente ciascuno, lavoravano nella stessa stanza in tre settori diversi: Il dottor Kreis sui glucosidi cardioattivi; il dottor Wiedermann, che si unì alla Sandoz all'incirca nello stesso mio periodo, sulla clorofilla: e infine io sugli alcaloidi dell'ergot. Il laboratorio era provvisto di due «coppelle» i scompartimenti provvisti di prese d'aria) che fornivano. tramite fiamma a gas, un'aspirazione inadeguata. Quando richiedemmo che queste venissero dotate di ventilatori, il nostro capo si rifiutò, dicendo che la ventilazione a mezzo di fiamma a gas era stata più che sufficiente nel laboratorio di Willstàtter.
Negli ultimi anni della prima guerra mondiale, Stoll era stato assistente a Berlino e Monaco del famoso chimico premio Nobel Richard Willstàtter; con lui aveva condotto le ricerche fondamentali sulla clorofilla e sull'assimilazione dell'acido carbonico. Raramente avveniva una discussione scientifica con il professor Stoll in cui egli non citasse la figura dello stimato insegnante e il lavoro nel suo laboratorio.
A quel tempo (inizio degli anni Trenta), le tecniche di indagine nel campo della chimica organica a disposizione dei ricercatori erano essenzialmente quelle usate un secolo prima da Justus von Liebig. Il progresso più importante conseguito da allora fu l'introduzione della microanalisi da parte di B. Pregl, che permise di stabilire la composizione elementare di un composto con appena qualche milligrammo di esemplare, mentre prima ce ne voleva qualche decigrammo. Delle altre tecniche fisico-chimiche a disposizione oggi del ricercatore - tecniche che hanno trasformato il suo modo di lavorare, rendendolo più veloce ed efficace e che hanno creato nuove possibilità, soprattutto per la chiarificazione della struttura - non vi era traccia a quei tempi.
Utilizzavo ancora per le ricerche sui glucosidi della scilla e per i primi studi sull'ergot i vecchi procedimenti di separazione e di purificazione del periodo di Liebig: separazione frazionata, precipitazione frazionata, cristallizzazione frazionata, eccetera. L'introduzione della cromatografia, primo passo decisivo verso la moderna tecnica di laboratorio, mi fu di grande utilità solo in indagini successive. Per la determinazione della struttura, che oggi può essere ottenuta in modo rapido ed elegante con l'aiuto dei metodi spettroscopici e della cristallografia a raggi x, dovevamo affidarci alle vecchie tecniche laboriose della degradazione e della variazione chimica.
L'acido lisergico e i suoi composti
L'acido lisergico si rivelò una sostanza piuttosto instabile e la sua associazione con i radicali basici comportò alcune difficoltà. Trovai alla fine, nel procedimento conosciuto come Sintesi di Curtius, un metodo che risultò proficuo per unire acido lisergico con amine. Con questa tecnica produssi un numero elevato di composti dell'acido lisergico. Grazie alla combinazione di questo con l'amino alcol propanolamina ottenni un composto che era identico all'ergobasina, l'alcaloide naturale dell'ergot. Avevo raggiunto la prima sintesi parziale, cioè la produzione artificiale, di un alcaloide della segale cornuta. Ciò non ebbe solamente un'importanza scientifica, in quanto confermava la struttura chimica dell'ergobasina, ma anche un valore pratico, perché 1'ergobasina, il principio ecbolico ed emostatico dell'ergot, è presente in esso in quantità molto ridotta. Con questa sintesi parziale i numerosi alcaloidi della segale cornuta potevano ora essere trasformati in preziosa ergobasina.Dopo questo successo iniziale, le mie indagini proseguirono su due fronti. Per prima cosa, provai a migliorare le proprietà farmacologiche dell'ergobasina modificando il suo radicale amminoalcol. Il collega dottor J. Peyer e io sviluppammo un procedimento per la produzione sistematica di propanolamina e altri aminoalcoli. Sostituendo la propanolamina contenuta nell'ergobasina con 1'aminoalcol butanolamina, fu ottenuto un principio attivo che superò nelle sue proprietà terapeutiche perfino l'alcaloide naturale. Questa ergobasina perfezionata, conosciuta con il nome di Methergin, ha avuto ampio riconoscimento come ecbolico ed emostatico. Oggi è il principale farmaco impiegato in ostetricia per queste indicazioni.Utilizzai ancora questo procedimento sintetico per produrre nuovi composti dell'acido lisergico, la cui azione ecbolica non era rílevante, ma da cui ci si potevano aspettare, in base alla struttura chimica, altri tipi di proprietà farmacologiche interessanti. Nel 1938 produssi la venticinquesima sostanza di questa serie di derivati dell'acido lisergico: la dietilamide dell'acido lisergico (Lysergsàurediàthylamid), abbreviato LSD-25 per uso di laboratorio. Avevo programmato la sintesi di questo composto con l'intenzione di ottenere uno stimolante per la circolazione e la respirazione (un analettico). La dietilamide dell'acido lisergico avrebbe potuto svolgere questa azione poiché mostra una certa somiglianza nella struttura chimica con l'analettico già conosciuto a quel tempo, la dietilamide dell'acido

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